Nelle nostre cellule il DNA è normalmente organizzato in strutture chiamate cromosomi. Durante la replicazione cellulare questi cromosomi sono equamente divisi tra le cellule figlie. In cellule tumorali, è possibile trovare dei frammenti circolari di genoma di grandi e piccoli dimensioni che si muovono all'interno del nucleo. Questo DNA, appunto definito extracromosomiale (ecDNA), può contenere geni che sostengono la progressione tumorale (chiamati oncogeni) e non obbedisce alle stesse regole del DNA cromosomiale durante la divisione cellulare: ovvero, viene distribuito in maniera casuale tra le cellule figlie. Questo contribuisce all'EMERGENZA (da questo il titolo della proposta) di cellule con diverse quantità (dosaggio) di oncogeni e pertanto rappresenta una della cause più importanti dell'eterogeneità all'interno del tumore.
Il laboratorio ha scoperto che gli ecDNA sono piuttosto frequenti nel cancro del pancreas, ed in particolar modo arricchiti in tumori con cattiva prognosi. Mediante l'utilizzo di modelli di malattia chiamati organoidi, abbiamo poi osservato che questi ecDNA consentono alle cellule tumorali di adattarsi molto rapidamente ai cambiamenti del microambiente.
Tutto però ha un costo, anche nel cancro. Le ricerche del Prof. Corbo e del Dott. Bevere infatti dimostrano che la presenza di questi ecDNA rende le cellule "stressate". Le cellule tumorali contenenti ecDNA sono infatti caratterizzate da un sistema di riparazione al danno al DNA costantemente allarmato, il che lo rende potenzialmente suscettibile ad aggressione farmacologica. Infine il DNA circolare è rilasciato dalle cellule pancreatiche e questo ne fa un ideale biomarcatore circolante perchè resistente all'azione degli enzimi che normalmente degradano gli acidi nucleici (DNA ed RNA) nel circolo ematico.
Quello che si propone in questo progetto è capire se i tumori che contengono ecDNA sono più suscettibili a farmaci che colpiscono i meccanismi di riparazione al danno al DNA. Questo potrebbe portare ad una migliore selezione di pazienti da trattare con determinati farmaci consentendo quindi di massimizzare le risposte terapeutiche e di ridurre effetti indesiderati non associati a beneficio.
Al contempo, si vuole esplorare la possibilità di utilizzare questi ecDNA come biomarcatori personalizzati (ogni ecDNA è unico per ciascun paziente) che consentano di monitorare l'evoluzione della malattia mediante biopsia liquida e quindi in maniera non invasiva.
Il progetto sarà cofinanziato con la Fondazione Nadia Valsecchi.
